México, 1880. Sara Sandoval (Salma Hayek) é a bela filha de um rico banqueiro. Maria Alvarez (Penélope Cruz) é a bela filha de um camponês. Elas aparentemente não têm nada em comum, mas o destino faz com que se tornem as mais perigosas e sensuais assaltantes de banco do país. Com a ajuda de Quentin Cooke (Steve Zahn), um inspetor de polícia idealista, Sara e Maria combatem Tyler Jackson (Dwight Yoakam), o representante do Banco de Nova York que está tentando tomar ilegalmente as terras da população local.
Em pleno velho Oeste vive Mike Blueberry, um dedicado policial federal com forte vínculo com os índio da região. Seu rival, Blunt, é um misterioso assassino, que há vinte anos matou o grande amor da vida de Blueberry e que agora retorna para assombrar o policial. Blount, deta vez, está atrás de um tesouro escondido numa secreta mina de ouro localizada em território sagrado indígena. Para enfrentar seu antigo inimigo, Blueberry contará com a ajuda do índio Runi e de Maria, uma garota boa de briga. Agora a situação está armada, e os rivais se enfrentarão pela última vez. Blueberry finalmente terá a chance de consumar sua vingança, mas terá para tanto que encarar novamente seu trágico passado.
